"C'è più semplicità e vita in una cellula staminale di quanta non immaginiamo"

CAR-NK si aprono nuove frontiere antitumorali

13-11-2019

Questo post é stato scritto da Luana Piroli

car-nkCAR – NK 

SI APRONO NUOVE FRONTIERE ANTITUMORALI

Il Sangue Cordonale è una fonte ottimale e sempre disponibile per l’immunoterapia contro il cancro

La conservazione del sangue cordonale al momento della nascita ha sempre più valore.

La mancanza di farmaci altamente efficaci in molte neoplasie ha promosso l’interesse scientifico nello sviluppo di strategie di trattamento alternative.

Con l’immunoterapia cellulare, ad esempio, si è in grado di utilizzare le cellule immunitarie, che potenzialmente riconoscono ed eliminano le cellule maligne trasformate, in  un nuovo promettente strumento contro i tumori.

Studi in letteratura suggeriscono che le proprietà biologiche uniche delle cellule del sangue del cordone ombelicale (UCB) sono in grado di scatenare una maggiore attività antitumorale, perciò l’unità di sangue cordonale è  una fonte ottimale e sempre disponibile per l’immunoterapia contro il cancro.

La Biobanca InScientiaFides ha attivato uno nuovo studio di ricerca in cui verranno valutato le capacità, qualititative e quantitative, di Linfoti T NK presenti nel sangue cordonale in comparazione con il sangue periferico. Lo studio verrà condotto in collaborazione con la Università Sapienza di Roma e il centro di medicina cellulare del San Camillo Forlanini di Roma con il supporto del Prof. Luca Pierelli. L’output dello studio verrà presentato a Marzo 2020.

Quali sono state le evoluzioni in questo campo che hanno portato l’Aifa ieri a sbloccare l’utilizzo di CAR-NK per la cura dei linfomi?

Il nostro sistema immunitario ha un ruolo primario nel prevenire la diffusione delle cellule maligne, ma è anche vero che la maggior parte dei tumori è però in grado di eludere la nostra sorveglianza immunitaria.

Normalmente, quando una cellula riconosce di essere stata infettata da un microrganismo patogeno o di aver subìto danni al suo DNA (come succede in caso di trasformazione neoplastica) espone sulla sua superficie delle molecole (antigeni) che vengono riconosciute da cellule del sistema immunitario (linfociti T) innescando una risposta immunitaria volta a distruggere la cellula tumorale stessa. Se però la cellula tumorale, proprio a causa delle mutazioni subìte, non riesce ad innescare questo meccanismo non solo il tumore continuerà a diffondersi senza essere contrastato dal nostro sistema immunitario, ma utilizzerà quest’ultimo a suo favore. Proprio per questo, nasce il sistema CAR (Chimeric Antigen Receptor): modificare geneticamente le cellule del sistema immunitario per renderle più efficaci contro i tumori.

Nello specifico il recettore CAR espresso sulla superficie della cellula immunitaria è composto da due parti:

  • una esterna in grado di riconoscere (in modo più specifico dei normali recettori espressi dalle cellule immunitarie) un determinato antigene presente sulle cellule tumorali, a cui si lega;
  • una interna che attiva la segnalazione intra-cellulare e induce la morte della cellula tumorale per via citotossica.

Le prime cellule immunitarie ad esser state ingegnerizzate con la tecnologia CAR sono i  linfociti T (Car-T).

Le Car-T costituiscono trattamenti cellulari già approvati dalla FDA (Food and Drug Administration) e dall’EMA (European Medicines Agency) indicati per il trattamento di alcuni tumori liquidi (leucemia linfoblastica B nei pazienti pediatrici e fino ai 25 anni di età, linfoma diffuso B e linfoma primitivo del mediastino B e due forme aggressive del linfoma non Hodgkin) tramite prelievo di linfociti T dal sangue periferico del paziente mediante leucoaferesi, ingegnerizzazione ed espansione degli stessi in laboratorio e re-infusione nel paziente stesso.

Si tratta perciò di un prodotto autologo che può essere utilizzato solo dallo stesso paziente. Nonostante la comprovata sicurezza delle Car-T, bisogna considerare però che questo trattamento può portare alla cosiddetta sindrome da rilascio di citochine che scatena una risposta infiammatoria molto forte da parte del sistema immunitario con effetti collaterali più o meno gravi. Sono stati messi a punto diversi sistemi (terapia steroidea, utilizzo anticorpo tocilizumab, “gene suicida”) per ovviare a questo problema ma sembrerebbe esser sorta anche un’altra valida alternativa : le Car-NK (Car-Natural Killer).

Le cellule Natural Killer (NK), così come i linfociti T, hanno un ruolo importante nell’immunità cellulo-mediata, ma hanno caratteristiche e ruoli differenti. In particolare, i linfociti NK sono delle cellule meno specializzate (risposta immunitaria primaria) ma con un’elevata attività antitumorale e antivirale intrinseca che permette loro di distruggere qualsiasi cellula riconosciuta come estranea.

Un’altra differenza tra i due tipi di cellule è che le NK non hanno il riconoscimento del self, tipico dei linfociti T, e ciò evita un altro grave effetto collaterale: il graft versus host desease (malattia del trapianto contro l’ospite), che si potrebbe verificare quando le cellule T sono utilizzate su un ricevente diverso dal donatore. Il motivo è che i linfociti T riconoscono il self e infusi in un altro individuo identificherebbero i tessuti sani come estranei. È il motivo per cui le Car-T possono essere usate solo in un contesto autologo personalizzato. Le Car-NK invece, essendo meno specifiche e non riconoscendo il self potrebbero anche essere usate come terapia per più pazienti (utilizzo eterologo) aprendo così la strada ad una produzione “off-the-shelf”, cioè trattare in serie con un singolo lotto fino a 10 diversi pazienti.

Questo porta a  numerosi vantaggi:

  • disponibilità immediata della terapia cellulare (evitando di aspettare i tempi tecnici necessari per la preparazione delle cellule ingegnerizzate)
  • evitare di eseguire la leucoaferesi (ove possibile) in quei pazienti con sistema immunitario già compromesso da precedenti cicli di chemioterapia
  • disponibilità di trattamento multiplo qualora una sola infusione non fosse sufficiente

Sono pertanto in corso trial clinici per verificare l’efficacia e le eventuali problematiche relative a trattamenti con Car-NK. I primi test, iniziati nel 2016, per verificarne la sicurezza si sono conclusi positivamente. A questi ne sono seguiti altri nel 2018 in cui si sono valutati gli effetti delle Car-NK e delle Car-T nel trattamento del tumore all’ovaio, con buoni risultati per entrambe, ma meno effetti collaterali per le prime. Infine in Europa, sempre dal 2018, si sta tentando di curare il glioblastoma con le Car-NK, in seguito ai risultati incoraggianti ottenuti nelle sperimentazioni condotte su modelli animali.

Mentre la fonte di NK negli studi condotti dal Bambino Gesù di Roma è il sangue periferico, Molmed, azienda biotecnologica impegnata nello sviluppo di terapie geniche e cellulari, utilizza cellule NK derivate da cellule ematopoietiche staminali presenti nel cordone ombelicale.

L‘uso del sangue cordonale come fonte di cellule staminali è aumentato notevolmente rispetto a 30 anni fa, quando sono stati eseguiti i primi trapianti clinici per la cura di linfomi, leucemie e altre patologie immuno-oncologiche.

Vantaggi sangue cordonale e l’importanza di avere queste cellule staminali a disposizione della famiglia 

Il sangue cordonale è una fonte prontamente disponibile di cellule NK, poiché è possibile crioconservarlo presso le biobanche, purchè siano accreditate FACTNetcord,  e scongelarlo al momento del bisogno attraverso metodi standardizzati per generare un gran numero di cellule NK in serie altamente funzionali.

Le Car-NK ottenibili da unità di sangue cordonale conservate nelle biobanche sono una fonte promettente considerando che possono essere utilizzate per il trattamento di più di un paziente e per evitare screening e leucoaferesi a pazienti immuno-compromesi.

L’approccio utilizzato da Molmed è stato messo a punto da Glycostem, azienda olandese partner di questo progetto, e consiste nel raccogliere il sangue dal cordone ombelicale, da cui, tramite un processo di purificazione, si ottengono cellule ematopoietiche staminali, chiamate CD34+. Le cellule CD34+ vengono geneticamente modificate con molecole Car specifiche per l’antigene tumorale, poi mantenute in contatto con terreni di coltura e citochine che favoriscono l’espansione e  il differenziamento in cellule Natural Killer. Alla fine di questo processo, che dura circa un mese, si ottiene, partendo da pochissime cellule staminali molto primitive, una larga popolazione di cellule Car-NK.

L’immunoterapia rappresenta dunque un approccio innovativo per il trattamento del cancro resistente alle modalità convenzionali.

L’unità di sangue cordonale è una fonte sempre più apprezzata, prontamente disponibile e ricca di cellule con un elevato potenziale antitumorale.

Studi che dimostrano una maggiore attività antitumorale delle cellule derivanti da sangue del cordone ombelicale rispetto a quelle provenienti da altre fonti forniscono una logica per l’applicazione dell’immunoterapia a partire da UCB.

La prima Car-NK sviluppata da Molmed dovrebbe arrivare in clinica nel 2020, partendo dal trattamento dei tumori liquidi, che sono più facili da raggiungere, e mirare al trattamento anche dei tumori solidi nel prossimo decennio.

La Biobanca InScientiaFides ha attivato uno nuovo studio di ricerca in cui verranno valutato le capacità, qualititative e quantitative, di Linfoti T NK presenti nel sangue cordonale in comparazione con il sangue periferico. Lo studio verrà condotto in collaborazione con la Università Sapienza di Roma e il centro di medicina cellulare del San Camillo Forlanini di Roma con il supporto del Prof. Luca Pierelli

Fonti:

Adoptive cell therapy using engineered natural killer cells – Rezvani K.; Bone Marrow Transplantation (2019) 54:785–788

Anticancer cellular immunotherapies derived from umbilical cord blood – Balassa K. Et al; EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY, 2018 VOL. 18, NO. 2, 121–134

Cord blood NK cells engineered to express IL-15 and a CD19-targeted CAR show long-term persistence and potent anti-tumor

Activity – Liu E. et al.; Leukemia (2017) doi: 10.1038/leu.2017.226

Manufacturing natural Killer Cells as Medicinal Products – Chabannon C. et al.; Frontiers in Immunology (2016) 7:504

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